Alternde Hunde liefern Einblicke in die Langlebigkeit des Menschen

Hannah kam 2022 als Redaktionsassistentin zu Drug Discovery News. Sie promovierte 2017 in Neurowissenschaften an der University of Washington und schloss 2020 das Dalla Lana Fellowship in Global Journalism ab.

Als er sein Graduiertenstudium am Massachusetts Institute of Technology (MIT) begann, plante Matt Kaeberlein, Strukturbiologie zu studieren. In seinem ersten Semester besuchte er jedoch eine Vorlesung des MIT-Biologen Leonard Guarente, die sein Interesse an der Biologie des Alterns weckte. Kaeberlein ist seitdem begeistert.

Heute ist Kaeberlein Biogerontologe an der University of Washington. Im Jahr 2014 gründeten Kaeberlein, Daniel Promislow, ein weiterer Alterungsforscher der University of Washington, und Kate Creevy, Veterinärinternistin an der Texas A&M University, das Dog Aging Project. Bisher haben Forscher mehr als 44.000 Hunde registriert und mit der Erfassung von Daten zu Lebensstil, Lebensspanne und altersbedingten Krankheiten, einschließlich solcher im Zusammenhang mit der Herz- und Gehirngesundheit, begonnen. Während ein großer Teil des Projekts auf Beobachtungen beruht, untersucht Kaeberlein auch, ob ein Medikament namens Rapamycin die Lebensspanne gesunder älterer Hunde verlängern kann. Das Team hofft, dass das Dog Aging Project wichtige Einblicke in die gemeinsamen Alterungsprozesse von Hunden und Menschen liefern und gleichzeitig Haustieren dabei helfen wird, ihr gesündestes und glücklichstes Leben zu führen.

Während des Graduiertenstudiums habe ich die Alterung in Hefe untersucht. Hefe ist eine einzelne Zelle – sie ist einer der einfachsten Organismen, die wir untersuchen. Dann begann ich als Postdoktorand mit der Arbeit am Nematoden Caenorhabditis elegans, einem einfachen wirbellosen Tiermodell. Später begann ich auch mit Mäusen zu arbeiten und arbeitete mich auf der Evolutionsleiter nach oben.

Alle meine Studien zum Altern wurden an Labororganismen durchgeführt. Es gibt viele Vorteile, Studien im Labor durchzuführen; Wir können alles sehr präzise steuern und Abweichungen minimieren. Allerdings wissen wir nicht immer, ob sich das, was wir im Labor untersuchen, auf die reale Welt übertragen lässt.

Im Jahr 2013 begannen Promislow und ich, einen Sommerkurs am Woods Hole Laboratory über die Biologie des Alterns zu leiten. Er hatte bereits begonnen, über Hunde als Modelle für das Verständnis der Biologie des Alterns nachzudenken. Die Idee hat mich wirklich angesprochen. Ich war schon immer ein Hundemensch. Hunde altern schneller als Menschen; Dies stellt eine Gelegenheit dar, die Biologie des Alterns in einem angemessenen Zeitrahmen wirklich zu verstehen. Im Gegensatz zu Labortieren teilen Haushunde bis auf die Ernährung alle Aspekte unserer Umwelt. Mir kam der Gedanke, dass wir möglicherweise auch die Lebensqualität und Lebensqualität von Haushunden verbessern könnten. Als ich diese Erkenntnis hatte, hatte ich das Gefühl, dass ich es tun musste.

Für mich liegt ein wesentlicher Wert darin, die gesunde Lebenserwartung von Hunden zu erhöhen, unabhängig davon, was wir letztendlich über das Altern des Menschen lernen werden. Es gibt jedoch viele Parallelen zwischen dem Altern von Hunden und dem Altern von Menschen. Ich glaube, dass sich vieles von dem, was wir über Medikamente und Umweltfaktoren lernen, die das Altern bei Hunden beeinflussen, auf den Menschen übertragen lässt und die Lebenserwartung des Menschen beeinflusst.

Ein paar Dinge beeinflussen konsequent die Biologie des Alterns. Kalorienrestriktion ist eine der besten, aber Rapamycin ist das wirksamste und reproduzierbarste kleine Molekül zur Verlängerung der Lebens- und Gesundheitsspanne von Labortieren. Es ist nicht sinnvoll, einen Versuch mit einer 30-prozentigen Kalorienrestriktion bei Haushunden durchzuführen, und die mit einer Kalorienrestriktion verbundenen Risiken sind wahrscheinlich größer als die mit Rapamycin verbundenen Risiken.

Aus Studien an Mäusen wussten wir, dass wir mit der Rapamycin-Behandlung im mittleren Alter beginnen und dennoch die meisten Vorteile erzielen können, was für eine translationale klinische Studie wichtig ist. Wenn wir im mittleren Alter damit begannen, Mäuse mit Rapamycin zu behandeln, stellten wir innerhalb weniger Monate eine gewisse funktionelle Verbesserung fest. Anhand eines Echokardiogramms, der Reaktion des Immunsystems auf einen Impfstoff oder einer Entzündung im Mund konnten wir über einen Zeitraum von etwa sechs bis zwölf Wochen Verbesserungen feststellen.

Wir hatten das Glück, dass das Comparative Oncology Trials Consortium (COTC) bereits eine klinische Studie mit Rapamycin zur Behandlung von Osteosarkomen gestartet hatte, sodass wir bereits vor Beginn etwas über Dosierung, Sicherheit und Nebenwirkungen bei Hunden wussten. In mancher Hinsicht ähnelt diese Studie einer pädiatrischen klinischen Studie; Viele Menschen empfinden gegenüber ihren Hunden die gleichen Gefühle wie gegenüber ihren Kindern. Deshalb müssen wir unbedingt sicherstellen, dass wir die Risiken gut im Griff haben und sicherstellen, dass die Wahrscheinlichkeit eines erheblichen Schadens gering ist.

Rapamycin hat eine wirklich interessante Hintergrundgeschichte. Es wird von Bakterien namens Streptomyces hygroscopicus produziert, die im Boden der Osterinsel, auch Rapa Nui genannt, gefunden wurden. Daher hat es auch seinen Namen.

Ursprünglich wurde es auf antimykotische und krebsbekämpfende Wirkungen untersucht, denn als Forscher Rapamycin auf Hefezellen oder Säugetierzellen in Kultur aufbrachten, war es ein wirksames Antiproliferationsmittel. Mit anderen Worten: Es stoppt den Zellzyklus. Als nächstes wollten die Forscher seine Biochemie herausfinden und fanden heraus, dass es ein Protein namens mTOR hemmt. Das Protein wurde eigentlich nach dem Medikament benannt: mTOR steht für mechanistisches Ziel von Rapamycin.

Das war alles vor 25 bis 30 Jahren. In den vergangenen Jahrzehnten haben wir gelernt, dass mTOR ein zentraler Regulator von Wachstum, Entwicklung und Fortpflanzung ist. Soweit wir wissen, kommt es in jeder eukaryotischen Zelle vor. Bei all diesen Arten spielt es die gleiche Rolle, indem es die Umgebung wahrnimmt und der Zelle oder dem Organismus dabei hilft, zu entscheiden, ob die Umgebung für den Beginn des Wachstums und der Fortpflanzung geeignet ist oder ob das Wachstum gestoppt und stressresistent werden sollte. Rapamycin lehnt mTOR ab, indem es darauf hinweist, dass die Umgebung eine schlechte Umgebung für die Fortpflanzung ist.

Wie sich dies auf das Altern auswirkt, ist je nach Tiermodell unterschiedlich. Selbst bei Säugetieren könnten unterschiedliche nachgeschaltete Prozesse in unterschiedlichen Geweben und Organen am wichtigsten sein. Bei Säugetieren beruhen viele der gesundheitlichen Vorteile von Rapamycin wahrscheinlich auf seiner Fähigkeit, die Immunhomöostase bei einem alten Tier wiederherzustellen. Wir reden oft darüber, dass die Immunfunktion mit zunehmendem Alter nachlässt, aber das ist eigentlich nur die halbe Wahrheit. Das Immunsystem verliert die Fähigkeit, angemessen auf äußere Krankheitserreger wie Viren und Bakterien zu reagieren, gleichzeitig nimmt jedoch die Immunaktivität gegenüber sich selbst zu.

Autoimmunaktivität ist eines der beständigsten Merkmale des Alterns bei jedem Menschen. Es stellt sich heraus, dass Rapamycin diese sterile Entzündung ziemlich gut bekämpft. Ich vermute, dass die Bekämpfung dieser sterilen Entzündung es dem Immunsystem ermöglicht, die Homöostase wiederherzustellen.

Unsere erste Studie war eine zehnwöchige, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie, um die Sicherheit zu testen. Die Hunde wurden mit zwei unterschiedlichen Dosen Rapamycin behandelt. Wir haben auch die Herzfunktion gemessen und dabei dieselben drei echokardiographischen Parameter verwendet, die sich bei mit Rapamycin behandelten Mäusen verbessert hatten.

In den Echokardiogrammen sahen wir bei mit Rapamycin behandelten Hunden statistisch signifikante Verbesserungen bei zwei der drei Parameter. Das große Ergebnis dieser Studie war, dass wir keine Hinweise auf Nebenwirkungen bei Hunden fanden, die mit dem Medikament behandelt wurden. Außerdem berichteten die Besitzer von einer Steigerung der Aktivität bei den Hunden, die Rapamycin erhalten hatten.

Die zweite klinische Studie fand an der Texas A&M University statt und dauerte sechs Monate. Wir haben die Hälfte der niedrigeren Dosis verwendet, die im ersten Versuch verwendet wurde. Im zweiten Versuch sahen wir keine Veränderungen in den Echokardiogrammen. Wir hatten immer noch einen Besitzer, der von einer Zunahme der Aktivität der Hunde berichtete. Auch hier sahen wir keine Hinweise auf nennenswerte Nebenwirkungen.

Wir arbeiten an der dritten klinischen Studie, der größten. Es heißt Test of Rapamycin in Aging Dogs oder TRIAD. Dies ist eine Studie mit 580 Hunden. Die Hälfte erhält das Placebo; Die Hälfte wird ein Jahr lang Rapamycin erhalten, und wir werden danach zwei Jahre lang nachbeobachten. Der primäre Endpunkt dieser dritten klinischen Studie ist die Lebensdauer. Die Länge des Versuchs, die Anzahl der Hunde sowie die Größe und das Gewicht der Hunde geben uns die statistische Aussagekraft, um eine neunprozentige Veränderung der Lebenserwartung festzustellen.

Wir hatten diesen Versuch gerade erst begonnen, als die Pandemie ausbrach und alle Tierkliniken bis auf Notfälle geschlossen wurden. Aber jetzt sind wir wieder startklar. Ich hoffe wirklich, dass wir bis zum Ende dieses Kalenderjahres alle 580 Hunde in die Studie randomisiert haben. In einem Jahr werden wir die Behandlungszeit beenden; Dann werden wir in zwei weiteren Jahren die Blindheit beseitigen und alle Antworten herausfinden.

Hannah kam 2022 als Redaktionsassistentin zu Drug Discovery News. Sie promovierte 2017 in Neurowissenschaften an der University of Washington und schloss 2020 das Dalla Lana Fellowship in Global Journalism ab.

Ausgabe Mai 2023